研究小组发表Nature， Plos ONE

dr.qinan

早年毕业于上海第二医科大学的陈竺教授现任国家卫生部部长，上海血液学研究所所长，国家“973”计划首席科学家，国家“863”计划生物与现代农业技术领域专家咨询委员会主任等，其主要的研究方向包括人类白血病的研究，人类基因组研究等，近期其研究小组与其它研究小组合作，接连发表了Nature，PLoS ONE的文章。  第一篇文章发表在《Nature》杂志封面上，陈竺等人在国际生物医学界首次对一个多细胞人体寄生虫进行全基因组测序和功能解析，也是我国科学家继日本血吸虫转录组(2003年)和蛋白质组(2006年)研究之后取得的又一阶段性成果。参与评审的专家称，该论文代表了第一个扁形动物基因组序列，是寄生虫研究史上的里程碑。
这项研究发现血吸虫基因组由近4亿个碱基组成，含有40.1%的重复序列，包括新发现的具有转录活性的反转座子25个。研究工作识别编码基因13469个，其中有首次发现的与血吸虫感染宿主密切相关的弹力蛋白酶(Elastase)。有趣的是，血吸虫与具有同等大小基因组的非寄生生物比较，虽然基因数量相似，但功能基因的组成却有较大差别。一方面它丢失了很多与营养代谢相关的基因，如脂肪酸、氨基酸、胆固醇和性激素合成基因等，这些营养物质必须从哺乳动物宿主获得；另一方面，扩充了许多有利于蛋白消化的酶类基因家族的成员。这一变化充分体现了血吸虫适应寄生生活，与宿主协同进化的重要特性。
第二篇文章由中科院广州生物医药与健康研究院，上海瑞金医院等处共同完成，在这项研究中，研究人员发现蛋白酶体抑制剂可抑制PP2A的降解使其重新活化，活化的PP2A使BCR-ABL去磷酸化而被灭活，恶性循环被打破。蛋白酶体抑制剂与伊马替尼协同作用可抑制STAT5、NFκB、β-catenin、BTK、C-Myc、E2F1等重要分子，并抑制线粒体、活化caspases，形成多个正反馈信号网络，使抗白血病效应得到放大。这种疗法不仅能显著延长白血病植入性小鼠模型的生存期，抑制白血病细胞在小鼠体内的生长，还显著减轻大剂量伊马替尼对心肌细胞产生的损伤。在细胞水平上，联合疗法可显著抑制白血病干细胞，但对正常造血干细胞却没有影响。这些结果对临床治疗有一定的参考意义。

原文检索：
Synergy between Proteasome Inhibitors and Imatinib Mesylate in Chronic Myeloid Leukemia

Background
Resistance developed by leukemic cells, unsatisfactory efficacy on patients with chronic myeloid leukemia (CML) at accelerated and blastic phases, and potential cardiotoxity, have been limitations for imatinib mesylate (IM) in treating CML. Whether low dose IM in combination with agents of distinct but related mechanisms could be one of the strategies to overcome these concerns warrants careful investigation.

Methods and Findings
We tested the therapeutic efficacies as well as adverse effects of low dose IM in combination with proteasome inhibitor, Bortezomib (BOR) or proteasome inhibitor I (PSI), in two CML murine models, and investigated possible mechanisms of action on CML cells. Our results demonstrated that low dose IM in combination with BOR exerted satisfactory efficacy in prolongation of life span and inhibition of tumor growth in mice, and did not cause cardiotoxicity or body weight loss. Consistently, BOR and PSI enhanced IM-induced inhibition of long-term clonogenic activity and short-term cell growth of CML stem/progenitor cells, and potentiated IM-caused inhibition of proliferation and induction of apoptosis of BCR-ABL+ cells. IM/BOR and IM/PSI inhibited Bcl-2, increased cytoplasmic cytochrome C, and activated caspases. While exerting suppressive effects on BCR-ABL, E2F1, and β-catenin, IM/BOR and IM/PSI inhibited proteasomal degradation of protein phosphatase 2A (PP2A), leading to a re-activation of this important negative regulator of BCR-ABL. In addition, both combination therapties inhibited Bruton's tyrosine kinase via suppression of NFκB.

Conclusion
These data suggest that combined use of tyrosine kinase inhibitor and proteasome inhibitor might be helpful for optimizing CML treatment.
附：
我和丈夫陈竺的爱情

我和丈夫陈竺的爱情缘自实验室，准确地说，缘于我们的导师王振义教授的一句话。王教授曾经预言：“赛娟不逊于陈竺，不远的将来，好肯定也会成为一名院士。”

当时我和陈竺都是王教授带的研究生。陈竺是男子汉，对王教授的预言嘴上没说什么，心里想：看谁比谁强，走着瞧！

其实我的基础并不好。由于“文化大革命”的原因，从小喜欢看书的我初中没毕业就成纺织女工，直到1972年才有机会到大学读书，毕业后分到上海瑞金医院当医生。1978年全国研究生招生考试刚恢复，我以第二名的成绩成了著名血液病专家王振义教授的研究生。后来才知道，所谓“第二名”其实就是最后一名，因一向要求严格的王教授只招两名研究生，另一个研究生——那个第一名，就是陈竺。

我和陈竺当时的全部想法，就是利用一切可利用的机会和资源来学习。陈竺长得挺不错，但话不多，挺深沉的。工作之余我有时想和他聊聊天，可他只知道埋头做实验，闲下来就看书，没有主动和我说话的意思。日子一久，我觉得我可是女孩子，你要不说话我也懒的开口，但并不代表我这个第二名应该向你认输。

后来和陈竺相处久了，我们之间的话也慢慢多起来，原来他是个挺风趣的人。永远留在我记忆里的是一个月明星稀的晚上，我们工作完，教授因事离开后，我和陈竺坐在实验室门前的小院子里乘凉，喝着清茶，各自说着自己的过去。

那是我们工作外的第一次长谈。陈竺告诉我，他的起点也不高，条件甚至比我还差。他是69届的初中生，事实上只有小学文化程度，后来在插队落户时通过自学，也才得个中专文凭……

朴实、坦诚、勤奋……随着日子一天天过去，我发现我和他有着许多相同的特质，并被对方深深吸引，产生了难以言传的好感。渐渐地，我们成了无话不说的朋友……

繁忙的工作和实验之余，陈竺管不住自己的眼睛了，有事没事都往我这边瞅，就连王教授都看出点名堂，常常轻咳一声，要他专注于实验，闹得我一个大红脸。

捅破了这层纸，陈竺胆子越发大起来，只要有时间和机会，他一定拉我去听音乐会，或到外滩散步。我没法拒绝，也不想拒绝……硕士研究生毕业那年，在收获学业成果的同时，我和陈竺的爱情也瓜熟蒂落，顺理成章地结婚了。

婚后，我与陈竺的父母、著名内分泌专家陈家伦和许曼音教授相处得非常好，关系一直很融洽，置身于大家庭浓浓的科研学术氛围里，非常温馨。记得当时，我们家形成一个习惯，白天上班，晚饭前后全家围在一起看电视新闻，边看边聊天，其乐融融；9点钟声一响，电视应声关闭，我们全家人个个忙碌起来，各自趴在一盏小台灯下，有的看书，有的写文章或备课，直到深夜……

我们家好几次被评为上海市卢湾区“读书乐之家”、“五好家庭”。

在多年的共同追求和生活中，我们夫妇间有争执，更有彼此深深的理解和支持。

有一次，陈竺因实验操作不慎，导致一个数据出现错误。事先陈竺并不清楚，兴奋之余他向外界通报了所谓的重要发现。事后陈竺非常痛苦，并想用辞职来处罚自己。当天晚上，我发现他的辞职报告后，真是心疼极了，因为只有我才清楚地知道，丈夫是多么爱自己的工作，做出这样的选择是多么痛苦！

于是我和他聊了整整一个晚上。我们共同回忆起读书时的美好憧憬、研究开始时的艰苦岁月，实验失败时的痛苦反思，吸取教训后的振作重来……终于，陈竺解开了心结，撕掉了辞职报告。真的，一个坚强的科学追求者，有时候就像一个做错事的孩子那样无助；但丈夫更懂得，真正的好孩子更加知道如何改正错误，而不是逃避！

从此他以更加严谨、认真的科学态度投入到科学实验之中，不断涌现出新成果，再也没有出错——那块绊倒他一次的石头，没能将他第二次绊倒。

因为忙，在生活上我不能像许多贤惠勤劳的妻子那样体贴入微地照顾丈夫，这一直让我感到内疚。陈竺有高血压，身体一直不太好，特别是他担任中国科学院副院长后，工作更忙了，压力也更大，我们分开的时间也更多了。作为妻子，我最担心的是丈夫的健康，他太忙了，一个人在北京，生活上不能照顾自己。陈竺却总是安慰我：“上山下乡都去了，还有什么苦不能吃？没关系的。”

2004年初，我被选为中国工程院院士。丈夫那天一定也得知这个消息，我期待着第一封电子贺卡是丈夫发来的，因为当年教授预言我会成为院士，现在预言成真。丈夫的电子邮件果然如期而至，一句“祝贺你，你行！”让我满脸泪水。

我们实验室的爱情有了丰厚的回报，事业、家庭、理想……每一样都在朝更好的方向发展。在深感幸运的同时，我地更努力地工作，也会更热情地拥抱生活。