Three new serum markers for prostate cancer detection within a percent free PSA-based artificial neural network

前列腺癌患者中检测和基于游离PSA百分比人工神经网络的三种新的血清标志物

背景：我们评价比较巨噬细胞抑制细胞因子1(MIC-1),人激肽释放酶11(hK11)，迁移抑制因子(MIF)与前列腺特异性抗原(PSA)和游离PSA百分比，同时也发展了使用这些新的因素的基于游离PSA百分比人工神经网络来决定是否可以促进消除不必要的前列腺活检。方法：从371里患者中（前列腺癌患者135，前列腺良性增生患者236）取血清样本，PSA浓度在0.5–20 mg/L之间，然后检测总PSA，游离PSA，MIC-1，hK11和MIF。使用这些变量和前列腺体积构建出“留一方法”人工神经网络，使用逻辑回归法(LR)比较所有单一参数。结果：MIC-1,hK11 and MIF虽然能显著区分前列腺癌和前列腺良性增生患者，但是他们的区分能力要小于PSA。在90%和95%敏感性，如果包括前列腺体积，人工神经网络是唯一优于游离PSA百分比的。结论:利用新的投入因素MIC-1,MIF和/或hK11的人工神经网络，同时附加前列腺体积显著优于游离PSA百分比和总PSA，可以减少不必要的前列腺活检。Prostate 66: 651 – 659, 2006. # 2005 Wiley-Liss, Inc.

关键词：前列腺癌;前列腺特异性抗原;巨噬细胞抑制细胞因子1;巨噬细胞迁移抑制因子;人激肽释放酶11;人工神经网络

缩写说明:ANN，人工神经网络；AUC：接受者操作特征曲线下面积；BPH：前列腺良性增生；DRE：直肠指检；hK11：人激肽释放酶11；MIC-1：巨噬细胞抑制细胞因子1；MIF：巨噬细胞迁移抑制因子；PCa：前列腺癌；PSA：前列腺特异性抗原；%fPSA：游离PSA百分比；tPSA：总PSA。

Grant  sponsor: Mildred-Scheel-Foundation; Grant  number: 70-3295- ST1; Grant  sponsor: National Health & Medical  Research Council, Australia; Grant  sponsor: New  South  Wales  Health Research  and Development infrastructure grant.

引言

测量前列腺特异性抗原(PSA)来提高前列腺癌的早期诊断，这是在男人中诊断癌症最常用的一个。PSA升高并不是特异的，它在前列腺良性疾病例如前列腺良性增生(BPH)或者慢性前列腺炎中也升高。检测PSA的分子形式可提高PSA检测的特异性，特别是使用游离PSA百分比。必须使用新的标志物和其他个体风险因素评估来减少大量不必要的前列腺活检（75%以上）。这个研究重点放在已经证明和已经成熟的前列腺癌患者过量表达的新的标志物。巨噬细胞抑制细胞因子1(MIC-1)是转化生长因子b(TGF-b)超家族成员之一，最初使用cDNA差减方法从巨噬细胞中克隆出。巨噬细胞抑制细胞因子1是由60kDa二聚体组成，从前体中被furin样前转化酶剪切释放出成熟的25kDa的蛋白质。然而在肿块和肿瘤细胞系中，细胞中分泌的巨噬细胞抑制细胞因子1是未处理的包含前体的形式。由于前体介导强大的基质绑定作用使其局限在组织内部。巨噬细胞抑制细胞因子1同时也是许多包括前列腺衍生因素的同义词。文献表明许多肿瘤中血清MIC-1水平升高和或肿瘤增长。前列腺癌患者相对于前列腺良性增生巨噬细胞抑制细胞因子1 mRNA水平上调，与Gleason评分低的肿瘤相比更明显。最近，在一个1000个病人中使用一个敏感三明治ELISA试验，检测血清巨噬细胞抑制细胞因子1联合PSA和游离PSA百分比显著提高检测前列腺癌患者的特异性。另一个新的标志物是细胞因子巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)。MIF最初在大约40年前被描述，最初是T淋巴细胞的产物，可激活巨噬细胞阻止他们任意移动。后来发现, MIF广泛表达，有各种各样的作用包括调节炎症和免疫反应，诱导细胞增殖、血管形成和抑制抑癌基因。前列腺癌患者相比正常人其上皮细胞MIF mRNA水平会上调。另外，使用双夹心ELISA测定血清MIF浓度，前列腺癌患者比前列腺良性增生和对照病人要高。第三个新的标志物人激肽释放酶11(hK11)是人激肽释放酶家族的一个丝氨酸蛋白酶，，这个家族最近已经扩展到15个成员。包括PSA(hK3)在内所有的激肽释放酶都有重要的相似性，包括相似的染色体定位或者在核酸和蛋白质水平有重要的同源性。HK11在前列腺组织提取物和精液中表达最高，最初被认为是胰蛋白酶。在一个有150个前列腺患者和前列腺良性增生患者的研究中，前列腺癌患者中hK11水平和hK11/tPSA比值较前列腺良性增生显著降低，提示有潜在诊断作用。另外一些改善前列腺癌患者检出率的方法是使用不同模型的logistic回归和游离PSA百分比与PSA一起的人工神经网络。特别是人工神经网络，不仅渐渐成为检测工具，而且还可以为前列腺癌患者分期和预后。人工神经网络比传统方法例如LR最大的优势是它解决复杂非线性相关变量因素的能力，并不要这些相关因素任何优先积累。然而，ANNs与LR相比真实的优势只是部分被看见。28个研究比较中，50%的病例ANN与LR相关，8个大样本>5000研究中，LR and ANN在7个病例中相关。本研究的目的在于三个方面。最初，我们希望评价MIC-1, MIF 和hK11作为单一疾病标志物与PSA和游离PSA百分比在诊断前列腺癌中的作用。我们然后寻求发展利用MIC-1, MIF和/或者hK11基于游离PSA百分比人工神经网络，评估它的诊断敏感性和特异性。我们同时也希望确定额外临床信息比如前列腺体积对于我们的ANN诊断性能的影响。

材料与方法