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有读书笔记SIRT2 Maintains Genome Integrity and Suppresses Tumorigenesis through Regulating APC/C Activity

lele 添加于 2011-10-25 20:14 | 2064 次阅读 | 0 个评论

  •  作 者

    Kim H-S, Vassilopoulos A, Wang R-H, Lahusen T, Xiao Z, Xu X, Li C, Veenstra T D, Li B, Yu H, Ji J, Wang X W, Park S-H, Cha Y I, Gius D, Deng C-X

  •  摘 要

    Members of sirtuin family regulate multiple critical biological processes, yet their role in carcinogenesis remains controversial. To investigate the physiological functions of SIRT2 in development and tumorigenesis, we disrupted Sirt2 in mice. We demonstrated that SIRT2 regulates the anaphase-promoting complex/cyclosome activity through deacetylation of its coactivators, APCCDH1 and CDC20. SIRT2 deficiency caused increased levels of mitotic regulators, including Aurora-A and -B that direct centrosome amplification, aneuploidy, and mitotic cell death. Sirt2-deficient mice develop gender-specific tumorigenesis, with females primarily developing mammary tumors, and males developing more hepatocellular carcinoma (HCC). Human breast cancers and HCC samples exhibited reduced SIRT2 levels compared with normal tissues. These data demonstrate that SIRT2 is a tumor suppressor through its role in regulating mitosis and genome integrity.

  •  详细资料

    • 文献种类: Journal Article
    • 期刊名称: Cancer Cell
    • 期刊缩写: Cancer Cell
    • 期卷页: 2011年  第20卷 第4期 487-499页
    • ISBN: 1535-6108

  • 学科领域 生物医药 » 预防卫生学

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    近日来自美国国立卫生研究院、美国癌症研究所（NCI-Frederick）、德克萨斯大学西南研究中心以及范德比尔特大学医学中心的研究人员在小鼠实验中证实Sirtuin家族成员SIRT2是一种重要的肿瘤抑制因子，SIRT2异常可导致性别特异性肿瘤形成。由于此前科学家们已证实Sirtuin家族的另外两个成员SIRT1和SIRT3与癌症发生密切相关，这一研究由此确定了一个新的抑癌因子家族。相关研究成果于10月17日在线发表在国际著名生物学期刊《细胞》（Cell）旗下的子刊《癌细胞》（Cancer Cell）上。
     
    领导这一研究的是著名的华人科学家邓初夏教授，其早年毕业于南充师范学院（现华西师范大学），1986年赴美学习，在犹他大学攻读博士学位期间师从从师马里奥•卡佩奇教授(Mario Capecchi, 2007年获诺贝尔生理学或医学奖)，现为美国国立卫生研究院糖尿病、消化道疾病及肾病研究所(NIDDK)研究员。他主要从事基因打靶和疾病动物模型的构建、成纤维细胞生长因子及受体(FGF/FGFR)、乳腺癌易感基因BRCA1致癌机理的研究，尤其在乳腺癌发病机理研究方面有很深的造诣。曾在Nature、Science、Cell及子刊等世界著名杂志上发表论文240余篇。
     
    Sirtuin蛋白是一组具有NAD+依赖性的组蛋白去乙酰基转移酶，包括最初被发现于酵母细胞中的Sir2以及存在于哺乳动物中的同源类似物SIRT1-SIRT7。该家族是一个从细菌到复杂真核生物高度保守的蛋白质家族，大量研究证实Sirtuin具有广泛的生理功能，并在调控衰老和寿命方面发挥重要的作用。但目前科学家们对于Sirtuin家族成员在肿瘤发生中的作用却仍存在争议。
     
    在这篇文章中，邓初夏教授与范德比尔特大学医学中心的Gius教授及其同事通过体外培养细胞及小鼠实验检测了Sirtuin家族成员SIRT2的生理功能。研究人员惊讶地发现SIRT2缺陷小鼠形成了性别特异性的不同肿瘤，其中雌性小鼠主要生成的是乳腺癌，而SIRT2缺陷雄性小鼠则形成了多种胃肠肿瘤包括肝癌、胰腺癌、结肠癌和胃癌。
     
    “这是一个非常令人吃惊的发现，SIRT2缺陷将导致小鼠形成性别特异性的肿瘤，这表明sirtuin蛋白与性别之间可能存在着某种生理联系，”Gius说。
     
    在随后的人类癌症患者病例分析中，研究人员证实在人类乳腺癌、胃肠癌及几种其他类型的肿瘤中SIRT2确实存在着表达抑制，然而胃肠癌的发病却并未显示出明显的性别特异性。
     
    尽管目前研究人员无法确定性别特异性肿瘤形成的确切机制，他们通过体外培养细胞实验还是找到了SIRT2作为肿瘤抑制因子的一些证据。研究人员证实SIRT2通过促使共激活子APCCDH1和CDC20脱乙酰化参与了细胞分裂重要组件——分裂后期促进复合体（anaphase-promoting complex, APC/C）的活性调控。SIRT2缺失可引起细胞在分裂过程中发生异常染色体分离从而导致基因组失稳。研究人员发现尽管在SIRT2表达下降的初期细胞增殖受到了抑制，随后这些细胞的生长速率逐渐加快，细胞显示出恶性转化的迹象。
     
    过去的研究证实sirtuin家族的另外两个成员SIRT1 和SIRT3均具有肿瘤抑制作用，新研究确定了这一蛋白家族第三个具有肿瘤抑制因子功能的成员SIRT2。
     
    此外，研究人员还表示他们的研究发现在雌性小鼠中形成的乳腺肿瘤与目前常见的一种乳腺癌肿瘤类型——管腔型乳腺癌非常相似，接下来他们计划更进一步验证SIRT2是否是管腔型乳腺癌发生的“驱动因子”。如果这一猜测得以证实，这些小鼠将成为研究这类疾病最理想的一种动物模型，并由此筛选开发出有效的化学预防药物。（来源：生物通 何嫱）
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