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有读书笔记Inhibition of Pyruvate Kinase M2 by Reactive Oxygen Species Contributes to Antioxidant Responses

热1 唐唐 添加于 2011-11-10 03:03 | 7450 次阅读 | 0 个评论

  •  作 者

    Anastasiou D, Poulogiannis G, Asara JM, Boxer MB, Jiang J-k., Shen M, Bellinger G, Sasaki AT, Locasale JW, Auld DS, Thomas CJ, Vander Heiden MG, Cantley LC

  •  摘 要

    Control of intracellular reactive oxygen species (ROS) concentrations is critical for cancer cell survival. We show that, in human lung cancer cells, acute increases in intracellular concentrations of ROS caused inhibition of the glycolytic enzyme pyruvate kinase M2 (PKM2) through oxidation of Cys358. This inhibition of PKM2 is required to divert glucose flux into the pentose phosphate pathway and thereby generate sufficient reducing potential for detoxification of ROS. Lung cancer cells in which endogenous PKM2 was replaced with the Cys358 to Ser358 oxidation-resistant mutant exhibited increased sensitivity to oxidative stress and impaired tumor formation in a xenograft model. Besides promoting metabolic changes required for proliferation, the regulatory properties of PKM2 may confer an additional advantage to cancer cells by allowing them to withstand oxidative stress.

  •  详细资料

    • 文献种类: Journal Article
    • 期刊名称: Science
    • 期刊缩写: Science
    • ISBN: 0036-8075

  • 学科领域 生物医药 » 临床医学

  •  所属群组

    生物综合   医学综合  

  • 相关链接 DOI URL 

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    PKM2酶通过新途径促进癌细胞生存
    上世纪20年代，德国科学家奥托•瓦伯格（Otto Warburg）发现迅速生长的组织中细胞代谢调节（如胚胎或肿瘤）不同于正常成熟细胞，通过糖酵解或Warburg效应，癌细胞比其他细胞以更高的效率 吸收葡萄糖并产生能量和快速生长。正常细胞只有在缺氧的情况下进行糖酵解，而肿瘤细胞即使在不缺氧的情况下也优先进行糖酵解，消耗更多的葡萄糖和产生更多 的乳酸，这就是著名的Warburg效应，Warburg先生也因此获得了诺贝尔医学奖。
     
    近年来肿瘤代谢研究领域快速发展，科学家们在对癌细胞利用糖酵解促进生长及生存的分子机制研究中发现，一种名为M2型丙酮酸激酶 (PKM2)的酶在癌细胞的糖代谢过程中发挥了关键性的作用。
     
    近日由来自柏斯以色列狄肯尼斯医学中心（BIDMC）和哈佛医学院的研究人员领导的一个研究小组则在新研究中证实，PKM2还能通过另一种途径促进癌细胞的生存。这一研究发现在线发表在11月3日的《科学》（Science）杂志上。
     
    负责这一研究项目的是著名哈佛学者、BIDMC癌症中心主任Lewis Cantley教授。Cantley在许多研究领域均卓有建树，其中众所周知的是发现了磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号通路，从而为揭示调控正常细胞生 长的生化信号通路以及触发癌症发生的分子机理开辟了一个新窗口。因其在研究领域的卓越贡献，Cantley于2001年入选美国科学院院士。
     
    在这篇文章中，研究人员发现癌细胞通过将PKM2的活性维持在低于正常水平下，来对抗氧化应激和生成的潜在毒性的活性氧簇（ROS）导致的细胞损伤。小分子PKM2激活剂可有效干扰这一过程，破坏肿瘤生长。
     
    “癌细胞利用不同的机制以比正常细胞更高的效率吸收葡萄糖并产生能量和快速生 长，”Lewis Cantley说：“几年前，有人发现PKM2在糖代谢过程中发挥了关键性的作用。新研究揭示癌细胞还能通过另一种途径利用PKM2来获利。我们发现通过 将PKM2活性保持在低水平，癌细胞可将糖能转换到生成抗氧化剂的信号通路中，从而对抗氧化应激。”
     
    糖酵解是一个通过多个步骤将糖分解成细胞能够利用的能源的过程，PKM2在这一过程的最后 一个阶段发挥关键作用。此前，Cantley实验室的研究证实通过生长因子信号抑制PKM2可促使糖酵解过程发生改变，导致葡萄糖分解产物累积，最终刺激 癌细胞生长。然而研究人员认为这有可能并非是故事的全部。
     
    “生长因子信号在进化过程中出现得相对较晚，而糖酵解是一种从细菌到人类细胞中均高度保守 的细胞过程，”BIDMC信号转导系以及哈佛医学院系统生物学系研究人员Dimitrios Anastasiou博士说：“我们好奇是否有可能存在生长因子以外的事物也能影响PKM2的活性。”
     
    研究人员将焦点放到了活性氧簇上，活性氧簇是一种细胞代谢的天然副产物，当这种化学活性分 子水平异常时可导致细胞损伤。“为了存活，癌细胞必须要想办法压制这些潜在毒性的ROS分子，”Anastasiou解释说：“我们认为PKM2有可能在 细胞对抗ROS的过程中发挥了支持作用。”
     
    为了验证这一猜测，科研小组开展了一系列实验证实ROS能够抑制PKM2的活性，在氧化应激下，细胞通过降低PKM2的活性促使糖能转换到产生抗氧化分子的信号通路中。
     
    “我们构建了一种表达PKM2突变体的细胞，证实其能够耐受ROS诱导的细胞抑制，”Anastasiou说：“研究数据表明在氧化应激条件下，相比于那些表达野生型PKM2的细胞，突变细胞更容易生存。”
     
    此外，这一研究小组还与国立卫生研究员（NIH）化学基因组中心合作共同鉴别了一系列小分子PKM2激活剂。研究人员证实利用这些激活剂处理癌细胞可使PKM2在氧化应激下仍保持高水平活性，并使细胞对氧化诱导的细胞死亡致敏。
     
    新研究揭示了癌细胞在对抗氧化应激中的关键因子及分子机制，并为改善放疗和化疗的治疗效应提供了一个有潜力的新靶点。（来源：生物通 何嫱）
     
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