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有读书笔记Discovery and Preclinical Validation of Drug Indications Using Compendia of Public Gene Expression Data

唐唐 添加于 2011-8-22 06:00 | 2148 次阅读 | 0 个评论

  •  作 者

    Sirota M, Dudley JT, Kim J, Chiang AP, Morgan AA, Sweet-Cordero A, Sage J, Butte AJ

  •  摘 要

    The application of established drug compounds to new therapeutic indications, known as drug repositioning, offers several advantages over traditional drug development, including reduced development costs and shorter paths to approval. Recent approaches to drug repositioning use high-throughput experimental approaches to assess a compound’s potential therapeutic qualities. Here, we present a systematic computational approach to predict novel therapeutic indications on the basis of comprehensive testing of molecular signatures in drug-disease pairs. We integrated gene expression measurements from 100 diseases and gene expression measurements on 164 drug compounds, yielding predicted therapeutic potentials for these drugs. We recovered many known drug and disease relationships using computationally derived therapeutic potentials and also predict many new indications for these 164 drugs. We experimentally validated a prediction for the antiulcer drug cimetidine as a candidate therapeutic in the treatment of lung adenocarcinoma, and demonstrate its efficacy both in vitro and in vivo using mouse xenograft models. This computational method provides a systematic approach for repositioning established drugs to treat a wide range of human diseases.

  •  详细资料

    • 文献种类: Journal Article
    • 期刊名称: Science Translational Medicine
    • 期刊缩写: Science Translational Medicine
    • 期卷页: 2011年  第3卷 第96期 96ra77-96ra77页
    • ISBN: 1946-6234

  • 学科领域 生物医药 » 药学

  •  所属群组

    生物综合   医学综合   药学综合  

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    科学家用计算机和染色体信息拓宽现有药物用途
    药尽其才 物尽其用
    科学家用计算机和染色体信息拓宽现有药物用途


     
    据美国物理学家组织网近日报道，美国科学家首次使用计算机和染色体组的信息为现有药物找到 新用途，比如，他们发现，用于治疗溃疡和癫痫发作的药物分别可用来治疗肺癌和炎性肠病。科学家们表示，这种方法不仅能为疾病治疗节省大量成本和资源，也表 明生物信息学在药效研究领域将大有作为。
     
    新药上市成本高
     
    据美国科学促进会的消息，一种单一的新药上市平均需要花15年的时间和8亿美元的费用，并 且要经过美国食品和药物管理局（FDA）以及其他监管机构严格的安全性测试。“一种新药上市一般需要10亿美元。”美国国家卫生研究院药物基因组研究网络 负责人罗切尔·隆表示，“如果我们能为已经获得批准并在市面上销售的药物找到新的用武之地，就能缩短一种新药从实验室到临床应用的时间、降低相关成本并改 进治疗效果。”
     
    斯坦福大学奥图尔·巴特博士领导的研究团队通过用计算机研究分析染色体组和药物数据来预测市面上已有药物的新用途。该研究由美国国家卫生研究院资助，相关的两篇论文已发表在8月17日出版的《科学—转化医学》杂志上。
     
    研究团队从美国国家卫生研究院生物技术信息基因表达数据库中获取了数据，这是一个公开的数 据库，其中包含了成千上万项与染色体组有关的研究，涵盖多个课题，由世界各地的科学家提交。该数据库根据基因活动在不同环境下（诸如在患病的身体组织中或 在接受药物治疗时）的变化来分门别类。
     
    药物和疾病之间常有意外关联
     
    巴特团队主要研究了100种疾病和164种药物，并编写出一套计算机程序对药物—疾病之间可能存在的成千上万种关联进行了逐一研究，以便发现其基因表达模式可能会相互抵销的药物和疾病。
     
    其中大部分疾病—药物之间的匹配已被广泛地应用于临床诊疗中，这是这种方法之所以可行的基础。例如，科学家们通过分析正确地预测泼尼松龙（肾上腺皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏、免疫抑制等作用）能治疗克罗恩病（消化道各部分，特别是小肠部位持续而起伏不定的炎症）。
     
    而有些匹配则令人“大跌眼镜”。巴特团队对两个这样的药物—疾病关系——抗溃疡的药物（甲 腈咪胺）和肺癌之间的关系以及抗抽搐剂（托吡酯）和炎症性肠病之间的关系进行了分析。炎症性肠病是一种病因尚不清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，许多研 究提示其可能与免疫、感染、遗传、肠道菌群失调、食物过敏和精神因素有关，克罗恩病是其中的一种。
     
    为了证实抗溃疡药物和肺癌之间的关联，科学家们在实验室器皿中的人体肺癌细胞上和实验鼠身上分别测试了甲腈咪胺，在这两种情况下，与控制组（没有接受甲腈咪胺治疗的细胞或老鼠）相比较，抗溃疡药都能减慢癌细胞的生长速度。
     
    为了测试抗抽搐剂托吡酯是否对炎症性肠病有疗效，科学家们对表现出发炎、腹泻、溃疡、结肠有微观损伤等肠病症状的老鼠施药。结果发现，药物减轻了所有症状，有时候，其效果比泼尼松龙还要好。
     
    其实这种情况并不鲜见。以前，药物的新用途常常是在意外情况下被科学家们发现并加以利用 的。比如，米诺地尔本来的用途是控制高血压，人们却发现它有一个有趣的副作用，那就是扭转或延缓秃头过程。因此，加拿大制药公司Upjohn推出了含米诺 地尔的外用药液，用来治疗秃头及脱发。
     
    这项研究也有更重要的价值。科学家注意到，具有同样分子过程（比如影响免疫系统的分子过 程）的疾病会“扎堆”；具有同样效果的药物（例如能减慢细胞分裂的药物）也会扎推。研究人员认为，通过研究这些扎堆疾病中令人意想不到的成员，他们能够更 透彻地了解某些特定的疾病如何恶化以及某些药物在分子层面如何工作。
     
    “尽管这项研究刚刚起步，这些被赋予新用途的药物在人体内的功效还需要进行临床试验来证实，但这种富有创新性的方法能够快速高效地为现有药物找到新的用武之地，而且成本也很低。”罗切尔·隆表示。
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